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營養與健康所發現VEGFA信號通路在血管穩態調控過程中的兩面性

文章來源:上海營養與健康研究所   發布時間:2019-09-11  【字號:     】  

  9月9日,國際學術期刊Cell Research 在线发表了中國科學院上海營養與健康研究所潘巍峻研究组题为Endothelial CDS2 Deficiency Causes VEGFA-mediated Vascular Regression and Tumor Inhibition 的研究論文,该工作首次揭示了VEGFA (Vascular endothelial growth factor-A)信号通路的功能存在两面性,即,VEGFA既可以促进血管新生也可以诱导血管退化,这一过程受CDS2 (CDP-diacylglycerol synthetase-2)控制的磷脂酰肌醇代谢循环调控。内皮细胞CDS2缺失能够将VEGFA信号通路的功能从促进血管新生转变为诱导血管退化,并通过肿瘤自身分泌的VEGFA达到抑制肿瘤生长的目的。

  内皮细胞响应信号刺激对血管形态、稳态和功能的调控至关重要。血管内皮生长因子A (VEGFA)自20世纪80年代被鉴定以来,其主要功能之一便是促进血管生长。该研究在斑马鱼中发现,在VEGFA刺激条件下,cds2基因突變胚胎的血管能夠發生血管退化。斑馬魚活體成像技術表明,cds2突变体的内皮细胞受VEGFA刺激能够通过逆向迁移和细胞凋亡来诱导血管退化。小鼠视网膜血管和植入肿瘤血管模型进一步证实,内皮细胞CDS2缺失能够诱导VEGFA介导的血管退化。在小鼠肿瘤模型中,内皮细胞CDS2敲除能够抑制肿瘤血管生长,造成缺氧,诱导肿瘤分泌更多VEGFA,这反而能够引起肿瘤血管退化并抑制肿瘤生长。机制研究发现,在CDS2缺失条件下,VEGFA刺激减少了磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的生成,随后阻断了磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的产生并引起FOXO1 (Forkhead box protein O1)激活依赖的血管退化。

  綜上所述,該研究首次發現了VEGFA信號通路能夠誘導血管退化,揭示了CDS2依賴的磷脂酰肌醇代謝環路及PIP3/FOXO1信號通路對血管變構的重要性,並表明靶向內皮細胞CDS2是一個有效的抗腫瘤血管策略。

  营养与健康所博士研究生赵稳操、曹乐和上海第九人民医院博士应涵汝为该論文第一作者,潘巍峻为通讯作者。该工作得到耶鲁大学教授吴殿青、中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员李林、中山大学教授李旭日、浙江大学教授余路阳、上海第九人民医院教授林晓曦、华东师范大学教授钟涛、营养与健康所研究员秦骏和唐芸棋的支持和帮助。

  該成果得到科技部、國家自然科學基金委、中科院先導項目和科研設備開發項目等的支持。

  論文链接 

圖示:VEGFA誘導CDS2缺失的內皮細胞發生血管退化的機制模式圖

 

[video:CR新聞稿-動畫]

 




(責任編輯:葉瑞優)

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